고려대학교 물리학과

대표적 항암제 시스플라틴의 새로운 비밀 발견 

더욱 강력한 항암제 디자인 실마리 기대

홍석철 교수팀 연구결과,  핵산 분야 국제학술지 Nucleic Acids Research 게재

▲ 왼쪽부터 이과대학 물리학과 문현민 박사(공동 제1저자), 박진성 박사(공동 제1저자), 홍석철 교수(교신저자)

수십 년 동안 광범위하게 사용되는 대표적 항암제 시스플라틴의 새로운 비밀이 밝혀졌다.

* 시스플라틴(cisplatin) : 핵산에 결합해 구조변화를 유발하는 대표적 항암제

이과대학 물리학과 홍석철 교수 연구팀(기초과학연구원 분자분광학 및 동력학 연구단)이 대표적 항암제인 시스플라틴의 작용원리를 분자 수준에서 규명했다. 과학기술정보통신부 개인기초연구(중견연구) 사업 및 기초과학연구원 등의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 핵산 분야 국제학술지 뉴클레익 애시즈 리서치(Nucleic Acids Research)에 11월 24일 게재됐다.

인체의 유전정보가 담긴 이중나선 DNA는 모든 세포의 DNA를 일렬로 나열하면 지구를 250만 번이나 감을 수 있을 정도라지만, 실제 DNA는 실패에 감긴 실처럼 단백질 복합체를 중심으로 이중나선이 감긴 크로마틴이라는 형태로 고도로 압축되어 눈에 보이지 않는 세포 내 작은 핵 속에 들어있다. 인체 내 세포의 성장과 사멸은 이러한 크로마틴 구조가 느슨해지고 팽팽해지는 가역적인 새단장(리모델링) 과정을 통해 조절되는데, 시스플라틴이 마치 접착제(fixer)처럼 작용해 크로마틴의 변화를 막아 항암효과를 낸다는 사실이 새롭게 밝혀진 것이다.

* 크로마틴(chromatin, 염색질) : 인체 DNA는 세포 내에 히스톤 단백질 복합체에 감겨 염주 목걸이 형태를 띠는데, 이러한 DNA-단백질이 복합된 상태

연구팀은 세포 내에 존재하는 DNA는 대부분 크로마틴 형태로 존재한다는 점에 주목, 크로마틴이 시스플라틴의 중요한 표적일 수 있다는 가능성을 바탕으로 시스플라틴이 크로마틴과 결합했을 때 크로마틴의 물성 변화를 분자 수준에서 정밀하게 측정했다. 그 결과, 용수철처럼 가역적으로 새단장(리모델링) 되는 크로마틴이 시스플라틴과 결합할 때 영구적으로 탄력성을 잃는 것을 확인했고, 강하게 잡아당기는 물리적인 자극이나 고농도의 소금물 같은 화학적 자극에도 반응하지 않는 것으로 나타났다.

한편, 이러한 크로마틴 변화를 분자 수준에서 실시간으로 포착할 수 있었던 것은 자성트위저 장비 덕분이었다.

* 자성트위저 : 단일 생체 분자 물성 측정 및 제어를 위해 개발된 장비로, 자석 간 인력을 이용해서 자석을 부착한 생체 분자에 힘을 가하는 방식으로 설계되어 있어 자석에 의한 힘이 공간적으로 균일하고 대단히 안정적인 용이한 장점이 있다.

실제 생체 환경에서 시스플라틴이 크로마틴을 표적으로 하여 강력한 항암효과를 낸다는 것을 확인하는 한편, DNA 표적 기반 항암제의 개발과 효능 측정 장비로서 자성트위저를 제안한 이번 연구는 고려대 김준곤 교수, 한국과학기술원의 김재훈, 송지준 교수팀, 세종대 이남경 교수팀과의 협력연구로 이뤄졌다.

홍석철 고려대 교수는 “이번 연구의 성과는 시스플라틴의 약리적 표적이 순수한 DNA라기보다는 보다 응축된 상위 구조인 크로마틴 형태일 수 있음을 제안한 것에 의의가 있다” 며 “DNA를 표적으로 하는 다양한 항암제의 효능 측정과 작용원리 규명 및 강력한 항암제 디자인의 실마리가 될 것으로 기대된다.” 고 말했다.

[ 용 어 설 명 ]

1. 뉴클레익 애시즈 리서치(Nucleic Acids Research) 誌

○ 옥스퍼드 대학교 출판부(Oxford University Press)가 발간하는 핵산 분야 세계 최고 권위 학술지(Impact Factor : 16.971)이다. DNA와 RNA에 관련된 생명현상의 기초 및 응용 분야를 다루고 있다.

2. 시스플라틴(Cisplatin)

○ 1964년에 생물물리학자 로젠버그(Barnett Rosenberg)가 전기장이 박테리아 성장에 미치는 영향을 연구하고자, 백금 전극 사이에 박테리아를 놓고 전류를 통과시켰더니 세포 분열이 억제됨을 발견하였다. 전기장 대신, 백금을 함유하는 물질이 그 원인임을 발견한 로젠버그와 연구팀은 세포 사멸에 가장 효과적인 화합물로 시스플라틴을 발견하였다. 시스플라틴은 빠르게 분열하는 암세포 사멸에 탁월한 효과를 나타내어 인류의 암 정복에 전환점을 가져온 화학약물 요법 물질이다. 특히 고형암에 대해 탁월한 효과를 나타내었으며 지금도 다른 약제와 함께 복합적으로 처방되고 있다. 시스플라틴에 의해 이뤄진 암치유의 발전상이 싯다르타 무케르지가 지은 베스트셀러, 2011년 퓰리처 수상작 “암: 만병의 황제의 역사”에 잘 기술되어 있다.

○ 시스플라틴의 주된 작용 원리는 DNA에 결합하여 꺾어줌으로써 세포의 신진대사를 방해하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 이를 보다 강화할 수 있는 원리로 크로마틴 결합을 제시하였다. 즉, 항암제의 표적이 크로마틴일 때 더 효과적일 것임을 보여주는 연구라고 할 수 있다.

3. 염색질 [크로마틴 (Chromatin)]

○ 진핵생명체의 DNA는 세포 내에서 히스톤으로 불리는 단백질들과 결합하여 뉴클레오좀이라는 구조체를 이룬다. 이러한 DNA-히스톤 복합체를 염료에 의해 잘 염색된다는 의미에서 비롯된 염색체(chromosome; chroma-: 색 (色))의 구성물질이라 염색질이라고 부른다.

4. 자성트위저(magnetic tweezers)

○ 자성트위저는 그림 설명에 나타낸 바와 같이 한 쌍의 자석으로 자석 구슬이 달린 DNA 분자에 힘과 토크를 가할 수 있는 단분자 정밀 제어 기술이다.

[ 그림 설명 ]

(그림 1) 자성트위저에 의한 단일 DNA 분자의 역학적 제어.

(A) 자석 구슬에 부착된 단일 DNA 분자의 개략도

(B) 자성트위저에 의해 인가된 힘에 따른 DNA 분자 길이 변화 곡선

(그림 2) 크로마틴 구조의 고정을 통한 시스플라틴의 항암 효과를 설명하는 물리적 모델

(A) 자석 구슬에 부착된 단일 크로마틴 분자의 개략도

(B) 인가된 힘과 고농도 염에 의해 붕괴되는 정상 단일 크로마틴 분자

(C) 시스플라틴 결합에 의해 비가역적으로 고정된 단일 크로마틴 분자